Бонус-код Casino Tropez http://kazin0.com

Общая иммунология лёгкого

Posted by admin | Заболевания органов дыхания у детей | Среда 22 сентября 2010 23:21

Легкие находятся в постоянном контакте с чужеродными веществами и микроорганизмами, находящимися как во вдыхаемом воздухе, так и, в некоторых случаях, в циркулирующей крови. В каждом кубометре вдыхаемого воздуха, в зависимости от его загрязнённости, содержится около 103-107

микроорганизмов. Кроме того, в воздухе содержатся органические и неорганические примеси, которые могут отрицательно сказаться на состоянии дыхательной системы. В связи с этим в процессе филогенеза сформировалась система защитных механизмов легких, включающих аэродинамическую фильтрацию, мукоцилиарный клиренс, рефлексы (например, кашель и бронхоспазм), клетки иммунной системы (например, фагоциты и лимфоциты) и продуцируемые ими растворимые факторы (например, иммуноглобулины и ингибиторы протеаз). Самым первым барьером является неспецифическая (неадаптивная) система, которая включает в себя неспецифическую механическую, химическую, бактерицидную и антиадгезивную защиту.

Вдыхаемый воздух загрязнён пылью, аллергенами, микробами, вредными газами. Крупные частицы задерживаются в полости носа или в верхних дыхательных путях, переносятся затем в глотку и трансформируются в антигены в лимфатической системе кишечника. Мелкие частицы диаметром менее 1 мкм покидают полость носа с выдыхаемым воздухом. Фильтрация воздуха в полости носа происходит не только механически. Воздух увлажняется до 100%, инородные частицы обволакиваются водой, таким образом их диаметр становится больше, что облегчает их механическое удаление. Слизь в полости носа и в просвете бронхов помогает их удалению.

Наряду с собственно механической функцией удаления инородных тел, слизь способна нейтрализовать микроорганизмы. Слизистые клетки продуцируют муцины, образованные высокомолекулярными гликопротеинами весом 250000-600000 дальтон и углеводными цепями. К каждой центральной белковой цепи присоединено около 200 углеводных цепей 50 различных структур. Такое разнообразие структур является условием элиминации возбудителей. Многие микроорганизмы имеют на своей поверхности адгезины (пектины), опознающие углеводные структуры на поверхности клеток макроорганизма. Это является условием прикрепления микроорганизма к эпителиальным или эндотелиальным клеткам. Только после этого возможна колонизация или системная инфекция. Разнообразие структур углеводных цепей муцинов слизи создает аналоги рецепторов для различных бактерий и вирусов. Связанные с муцинами микроорганизмы удаляются-с помощью системы мукоцилиарного клиренса. При некоторых заболеваниях, например, при муковисцидозе, изменяется состав муцинов слизи. Это приводит к ранней колонизации дыхательных путей излюбленными для данного заболевания возбудителями, например, Ps. aeruginosa. При иных вариантах изменения муцинов слизи колонизация дыхательных путей этой же флорой происходит поздно.

Кроме этого, слизь содержит бактерицидные соединения различного действия, например, лизоцим, лактоферрин, муцин и другие.

Лизоцим синтезируется альвеолярными макрофагами и эпителиальными клетками. Лизирует лизоцимчувствительные бактерии путём гидролиза связи 1-4 между N-ацетилмураминовой кислоты и N-ацетилглюкозамина в мукополисахаридах бактериальной стенки. Лизирующая способность энзима усиливается секреторным IgA. Бактерии, нечувствительные к лизоциму, например, Enterobactenaceae, подвергаются предварительно действию перекиси водорода, образуемой альвеолярными макрофагами.

Лактоферрин — железосвязывающий протеин, образуемый альвеолярными макрофагами, нейтрофильными гранулоцитами и эпителиальными клетками, достаточно устойчив к действию бактериальных протеаз. 1 моль лактоферрина в присутствии бикарбоната связывает 2 моля ионов железа. Возникающий дефицит железа затрудняет деление бактерий.

Фибронектин образуется альвеолярными макрофагами и фибробластами, действует как неспецифический опсонин. Стимулирует рост мезенхимы лёгкого, поддерживая тем самым структурное единство лёгкого.

Дефензины, мелкие катионные цитотоксические пептиды, построены из 29-35 аминокислотных остатков, синтезируются преимущественно эпителием и нейтрофилами, токсичны для большого числа грамположительных и грамотрицательных возбудителей, грибков и вирусов. Дефензины внедряются в стенку микроорганизмов и резко повышают её проницаемость. Ранее у человека был известен только дефензин-о, синтезируемый нейтрофильными гранулоцитами и накапливаемый в их азурофильных гранулах. В здоровых лёгких нейтрофилов очень мало, поэтому дефензина в норме особого значения не имеет. Но недавно в эпителиальных клетках человеческого лёгкого и в альвеолярных макрофагах обнаружен дефензин-|3, который ранее был известен только у животных как «трахеальный антимикробный пептид». Дефензин-р отличается от дефензина-а своей третичной структурой, он не накапливается в гранулах. Синтез дефензина-Р усиливается под действием провоспалительных цитокинов. Примечательно, что концентрация дефензина-Р зависит от концентрации хлористого натрия. При высокой концентрации хлористого натрия, как это происходит при муковисцидозе, активность дефензин-р по отношению Ps. aeruginosa резко падает.

Сурфактант обычно рассматривается как вещество, обеспечивающее биофизикальные характеристики лёгкого, направленные против его спадания. Однако сурфактантпротеин A (SP-A) и сурфактантпротеин-D (SP-D) способны связывать бактерии, грибы и вирусы. Очень важно, что сурфактант способен связывать бескапсульные формы Hem. influenzae, которые ответственны за большое число случаев респираторных инфекций. Примечательно, что вакцина от Hem. influenzae b не защищает от указанных инфекций. SP-A усиливает антимикробную функцию альвеолярных макрофагов.

Специфическая защитная система может быть клеточной и гуморальной. Сложно организованная иммунная система бронхолёгочного тракта начинает функционировать со слизистой. Особенностью иммунной системы слизистой оболочки является т.н. организованная лимфатическая ткань, которая получила название «слизистоассоциированная лимфоидная ткань (САЛТ)». Критериями САЛТ являются:

• Фолликулярные скопления лимфоцитов в собственной пластинке, состоящие из определённых субпопуляций с включениями дентритических клеток. В фолликулах и в ближайших к ним участках слизистой обнаруживаются преимущественно В-лимфоциты, очень редки CD4 лимфоциты и дендритические клетки. В межфолликулярных пространствах сосредоточены Т-лимфоциты, при этом CD4* лимфоциты преобладают над CD8+ лимфоцитами. Здесь же находятся дендритические клетки. Венулы в этой области имеют особое строение за счёт т.н. высокого эндотелия. В высокоэндотелиальных венулах лимфоциты покидают кровоток и попадают в лимфатические скопления.

• Инфильтрация эпителия данного региона слизистой многочисленными лимфоцитами и специализация эпителия в М-клетки с их способностью служить входными воротами для вирусных, бактериальных и других антигенов.

При этом изолированный лимфатический фолликул без контакта с эпителием не является структурной единицей САЛТ, точно так же, как и многочисленные лимфоциты, рассеянные в эпителии (внутриэпителиальные лимфоциты). САЛТ изучена в основном на примере слизистой кишечника. Длительное время САЛТ дыхательных путей изучалась в основном на животных. Ещё меньше работ по возрастным особенностям САЛТ.

САЛТ бронхолёгочной системы подразделяют на лярингеальноассоциированную лимфатическую ткань (ЛАПТ) и бронхиальноассоциированную (БАЛТ).

ЛАПТ обнаруживается, прежде всего, в надгортаннике. У детей младшего возраста в слизистой надгортанника обнаруживаются лимфатические фолликулы, расположенные гирляндами. В центре фолликулов скапливаются В-лимфоциты, а вокруг высокоэндотелиальных венул концентрируются Т- и В-лимфоциты. Максимального развития ЛАЛТ достигает у детей в возрасте до 6 лет, затем постепенно подвергается обратному развитию и у 50% взрослых вообще не обнаруживается. До сих пор неизвестно, какие именно типы иммунных реакций разыгрываются в ЛАЛТ. Видимо, она является частью Вальдейерова кольца.

Бронхиальноассоциированная лимфоидная ткань обнаруживается в слизистой бронхов более чем у половины детей. Вероятность обнаружения БАЛТ резко повышается после 3-го месяца жизни ребёнка. Видимо, это обусловлено тем, что с этого возраста начинается учащение контактов ребёнка с окружающим миром, и с вдыхаемым воздухом поступают новые антигены. БАЛТ не обнаруживается у взрослых старше 20 лет без хронических заболеваний лёгких. В респираторном тракте антигены воспринимаются не только через БАЛТ. В эпителии трахеи, который постоянно контактирует с множеством внешних факторов, много дендритических клеток. Нагрузка бактериями или вирусами вызывает быстрое нарастание их числа, а топическое или системное назначение стероидов приводит к уменьшению числа дендритических клеток. У детей по сравнению со взрослыми дендритических клеток мало. Не исключено, что их функцию принимает на себя БАЛТ.

САЛТ является полностью взаимозависимой вне зависимости от места своей локализации, будь это гортань, трахея, бронхи или даже весьма удалённый и, казалось бы, изолированный от респираторного тракта кишечник. Т- и В-лимфоциты, стимулированные в любом участке САЛТ, могут мигрировать именно в слизистую любых других органов. И хотя, строение слизистой в разных органах сильно варьирует, связь между слизистыми за счёт мигрирующих лимфоцитов общепризнанна.

Субэпителиальные плазматические клетки секретируют иммуноглобулины IgA, IgM, IgG, IgE, а в патологических условиях — IgD. IgA и IgM секретируются в просвет дыхательных путей активно, IgG и IgE диффундируют пассивно. У новорожденных секретируется большое количество slgA и slgM против вирусов и бактерий (антириносинцитиальный, антиполио, анти-E.-coli), а также против нереплицирующихся антигенов (антилактоглобулин, антиказеин и т.д.). Но IgA и IgM не переносятся трансплацентарно. Сенсибилизация к антигенам происходит внутриутробно, и к моменту рождения слизистая активно секретирует факторы защиты. С возрастом у здоровых продукция slgM постепенно прекращается и IgA остаётся основным секреторным иммуноглобулинов дыхательного тракта. IgA имеет 2 подкласса, из них 80% приходится на IgAl. IgAl чувствителен к протеазам Neisseria meningitidis, Нет. influenzae, Str. pneumonia. IgA связывает антигены без фиксации комплемента, что не сопровождается воспалением. IgG продуцируется локально из экстравазата сосудов лёгких. Он связывает антигены субэпителиально с участием комплемента и развитием воспаления, что усиливает приток IgG и других факторов защиты. Концентрация IgG нарастает по направлению от верхних к нижним отделам дыхательного тракта.

Определяющее значение в формировании иммунитета имеют клеточные механизмы. Локальная иммунизация за счёт сенсибилизации Т- и В-клеток в САЛТ бронхиального дерева изучена недостаточно. Более известен другой путь, также проходящий в САЛТ, но в кишечнике. В нормальных условиях антигены оседают на слизистой глотки, проглатываются и перерабатываются в лимфатической системе кишечника. Антигены воспринимаются Пейеровыми бляшками через М-клетки (М — мембрана). Начинается пролиферация антигенспецифических В-клеток. Они направляется в регионарные лимфатические узлы, затем в грудной лимфатический проток, оттуда — в периферический кровоток и в слизистую дыхательного тракта. Там под влиянием цитокинов Т-клеток, макрофагов и дендритических клеток происходит их дифференциация в плазматические клетки, продуцирующие IgA.

Процесс сенсибилизации и миграции В-клеток изучен хорошо. Меньше известно о значении Т-клеток для локального иммунного ответа.

По данным М. Dunkleye.al. (1995) сенсибилизированные в кишечнике Т-клетки передвигаются в ткань лёгкого. После контакта с антигеном за счёт презентации макрофагами, Т-клетки секретируют цитокины IFN-уи TNF-a. Последние индуцируют на стенке капилляра молекулы адгезии, что ведёт к миграции гранулоцитов, их активации и активации макрофагов. Таким образом, Т-клетки, сенсибилизированные в кишечнике, действуют в лёгком не только регулирующе, но оказывают и непосредственно защитное действие. Трансформация IgM-В-клеток в IgA-B-клетки происходит за счёт контакта с Т-клетками и вторичного сигнала трансформирующим фактором роста (3 (TGF-p). Для завершения дифференциации необходимы цитокины IL-5 и IL-6.

Общие принципы иммунологической защиты (неадаптивной и адаптивной) едины для всех органов и систем и для всех возбудителей. Но в зависимости от органа и возбудителя имеются специфические особенности иммунитета.

В большинстве случаев бактерии, находящиеся на слизистой бронхов, не патогенны. Безусловно, это положение не применимо к иммунокомпрометированным пациентам. Патогенны пиогенные возбудители, имеющие капсулу (Str. pneumoniae, Staf. aureus), не типизируемые штаммы (Hemophilus influenzae, Mycoplasma pneumonia, Pneumocystis canni, Micobakterien et Chlamidien). При муковисцидозе, синдроме неподвижных ресничек или синдромах иммунодефицита особое значение приобретает Psedomonas aeruginosa. Пиогенные бактерии инактивируются в основном гуморальными факторами (опсонизация и фагоцитоз). Micobaktenen, Mycoplasma, Pneumocisbs carini требуют клеточно опосредованных реакций. Лизис пневмококков и других инкапсулированных возбудителей происходит за счёт опсонизации антителами капсульным полисахаридам. Указанные антитела принадлежат к субклассу IgGy, который является сильным активатором комплемента и фиксирует опсанины СЗ и В на капсуле бактерий. Антитела к полисахаридам могут формироваться без участия Т-клеток и получили название Т-клеточно независимых. Но уровень антительного ответа зависит от регулирующей функции Т-клеток. У детей до 1,5-2 лет, иногда и у более старших, уровень антител субкласса IgG2 низкий или они вообще не определяются. Функциональный дефицит IgG2 часто сопровождает дефицит IgA вне зависимости от того, определяются ли антитела IgG2 как класс или нет.

Опсонизация антител нейтрофилами зависит от Fc-г-рецептора на нейтрофилах, имеющего аллельные варианты. Один из вариантов, т.н. HRFc-r-R2A-рецептор, несмотря на нормальный антительный ответ, ассоциируется со сниженной устойчивостью к капсульным бактериям.

Макрофаги. Сопряжение неспецифического (неадаптивного) и антигенспецифического (адаптивного) иммунного ответов происходит благодаря макрофагам лёгкого. Лучше всего изучены альвеолярные макрофаги, т.к. их легче всего получить из бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛ) при проведении гибкой бронхоскопии.

Альвеолярные макрофаги составляют 80-90% от всех клеток бронхоальвеолярной жидкости. Нейтрофильные лейкоциты составляют 2-3% от общего числа всех клеток БАЛ. В лёгком у здоровых детей они играют второстепенную роль.

Конечный этап костномозговой фагоцитарной линии — моноциты. Моноциты поступают в кровеносное русло, где циркулируют 2-3 дня. После этого они из кровеносного русла попадают в интерстициальную ткань лёгкого. Здесь моноциты находятся несколько недель и могут даже делиться. На пути в альвеолы они созревают, превращаются в тканевые макрофаги не способные к делению. Длительность жизни тканевых макрофагов достигает нескольких месяцев. Созревание происходит за счёт существенного увеличения размеров клетки, экспрессии рецепторов и резкого нарастания энзимной активности (исключение — утеря активности миелопероксидазы). Возникает морфологически и функционально гетерогенная популяция клеток. Альвеолярным макрофагам свойственна наибольшая метаболическая активность в аэробных условиях и способность поглощать большое количество чужеродных или собственных веществ (детрит клеток) путём пиноцитоза (жидкие вещества) или фагоцитоза (корпускулярные вещества). Далее они с помощью ферментов утилизируются в фаголизосомах. Тканевые макрофаги способны к изменению своей формы, подвижны, образуют множество псевдоподий. На поверхности клетки находится большое количество рецепторов, экспрессия которых нарастает при активации макрофагов. В частности, это рецепторы для Fc-цепи иммуноглобулинов А, Е и G; CR1 для фактора комплемента СЗЬ; CR3 (лейкоцитарный интегрин МАС-1) для продуктов распада СЗЬ, TNF-oc IL-1, INF-y, протеинов А и D сурфактанта. Присоединение лиганда к рецепторам ведёт к активации макрофагов. Будучи активированными, макрофаги синтезируют более сотни различных соединений. Это компоненты системы комплемента, ростовые факторы, лейкотриены и многие другие. Известно, что дефекты системы комплемента сопровождаются повторными инфекциями дыхательных путей. По аналогии можно предположить, что сецернируемые альвеолярными макрофагами компоненты комплемента имеют значение для местного неспецифического иммунитета, хотя уровень этих компонентов в БАЛ очень низок. Мезенхимальные факторы роста, синтезируемые альвеолярными макрофагами, способствуют сохранению интегративной целостности лёгкого при инфекционных заболеваниях, что позволяет отнести их к факторам неспецифической защиты.

Макрофаги лёгкого активно участвуют и в формировании специфического иммунитета путём синтеза цитокинов и медиаторов, играющих роль регуляторов иммунного ответа. Указанные вещества индуцируют пролиферацию, дифференциацию и эффекторную функцию лимфоцитов. При этом преобладает влияние, позволяющее избежать неконтролируемого роста реакции воспаления. Другая важная функция макрофагов заключается в презентации антигенов. Антигены после процессинга в макрофагах вместе с антигенами классов I/II комплекса гистосовместимости через Т-клеточные рецепторы презентируются на СР4+-Т-лимфоцитах. Это приводит к активации С04+-Т-лимфоцитов. Они начинают продуцировать цитокины, взаимодействуют с В-лимфоцитами, что, в конечном счете, завершается синтезом специфических антител.

Кроме альвеолярных макрофагов в лёгком присутствуют макрофаги, находящиеся в дыхательных путях, тканевые макрофаги, внутрисосудистые и плевральные.

Макрофаги дыхательных путей фагоцитируют возбудители, попавшие туда с воздухом. В сочетании с мукоцилиарным защитным механизмом, они составляют важнейший защитный барьер.

Тканевые макрофаги находятся в интерстициальном пространстве. Их количество приблизительно соответствует числу альвеолярных макрофагов. Возникает непосредственный контакт между соединительно-тканным матриксом и клетками, что делает эффекторный механизм даже более эффективным, чем в случае с альвеолярными макрофагами.

Лёгочные внутрисосудистые макрофаги — зрелые тканевые макрофаги размером 20-80 мкм, проникшие в лёгочный кровоток. Они способны экспремировать лейкоцитарный интегрин LFA-1 (leucocyte function associated 1). Последний способен связываться с эндотелиальной молекулой адгезии ICAM-1 (intracellular adhesion molecule). Внутрисосудистые макрофаги фагоцитируют микроорганизмы, проникшие в сосудистое русло лёгких.

Плевральные макрофаги находятся в анаэробных условиях и напоминают перитонеальные, но они изучены значительно меньше, чем другие виды макрофагов.

Мастоциты впервые были описаны Эрлихом, описавшим и эозинофилы. Почти полным двойников мастоцита является базофил. Но базофил находится в циркуляции, а мастоцит — топически фиксированная клетка. Мастоциты локализованы в просвете дыхательных путей, в эпителии бронхов, в подслизистом слое, в паренхиме лёгкого. Такое расположение мастоцитов облегчает их участие в аллергических реакциях. Мастоциты (МС, тучные клетки) — важнейшие эффекторные клетки при БА. У человека существует 2 типа мастоцитов. Выделение типов (Т и ТС) происходит на основе содержания в цитоплазме гранул тех или иных нейтральных протеаз. МС-Т мастоциты содержат только триптазу. Тип МС-ТС содержит триптазу, химазу, карбокси-пептидазу, катепсин-G подобный энзим. Для выживания клеток требуется фактор стволовых клеток (SCF). МС-Т мастоциты находятся под влиянием цитокинов Т-клеток (IL-6, IL-9) и зависимы от фибробластного фактора роста. Благодаря IgE-зависимому механизму (через высокоаффинный рецептор FRecRl) дозозависимо освобождаются либо уже существовавшие в цитоплазме, либо вновь синтезированные медиаторы (триптаза, гистамин, простагландин PG-D2, лейкотриен LT-C4), поддерживающие хроническое воспаление. В дополнение к этому, при БА существует спонтанное освобождение гистамина мастоцитами.

Медиатором некоторых важнейших патогенетических механизмов является триптаза. Она представляет собой 4-цепочечный нейтральный протеин молекулярной массой 134 кД, образующий комплекс с гепарином. Концентрация триптазы в бронхоальвеолярной жидкости прямо пропорциональна ингалированному антигену. Триптаза играет первую скрипку в позднюю фазу астматического ответа (ПФАО). Фермент вызывает бронхоспазм, гиперреактивность бронхов и повышает сократимость гладкой мускулатуры в ответ на другие медиаторы. Триптаза — важный тканевой калликреин для синтеза брадикинина. Триптаза мастоцитов дозозависимо индуцирует приток эозинофилов и нейтрофилов, способствуя их дегрануляции. Приток клеток обеспечивается расщеплением компонента комплемента СЗ с освобождением анафилотоксина СЗа, хемоатрактанта нейтрофилов. Триптаза — митоген по отношению к эпителиальным клеткам, вызывает синтез IL-8 и экспрессию ICAM-1. Оба указанные соединения являются сильнейшими хемоатрактантами для нейтрофилов и эозинофилов. Для эозинофилов хемоатрактантом является и сама триптаза, она же стимулирует освобождение эозинофильного катионного протеина. Кроме того, триптаза стимулирует синтез коллагена, прямо и косвенно влияя на метаболизм соединительной ткани. Таким образом, триптаза непосредственно участвует в ремодёлировании дыхательных путей при БА.

Мастоциты — важнейший источник интерлейкинов IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, TNF-ce, GM-CSF. m-PHK этих цитокинов индуцируется IgE-зависимым механизмом.

Все выше перечисленные соединения, освобождаемые мастоцитами, ведут, наряду с рекрутированием других клеток, к мобилизации ключевых клеток иммунитета: Т-клеток.

Т-клетки — главные клетки процесса воспаления, в том числе и иммунного. Т-клетки обнаружены и в бронхоальвеолярной жидкости, и в биоптатах. В зависимости от синтезируемых цитокинов выделяют 2 типа Т-хелперов (ТЫ и Th2). Оба подтипа клеток секретируют IL-13 и GM-CSF. Thl синтезирует IL-2, IFN-y и TNF-ct. IL-2 стимулирует Т-клеточную пролиферацию. IFN-y ингибирует активацию В-клеток и синтез IgE. Эти цитокины важны для развёртывания реакции гиперчувствительности отсроченного типа при хронических гранулёматозах (туберкулёз, саркоидоз, проказа). Th2 синтезируют IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, но не способны образовывать IFN-r или IL-2. IL-4 и IL-13 требуются для переключения В-клеток на синтез IgE и усиления экспрессии VCAM-1 на клетках эндотелия. IL-13, IL-5 и GM-CSF обеспечивают созревание, выживание и хемотаксис эозинофилов, синтез LT-C4. Даже вне приступа в дыхательных путях содержится большое количество ТИ2-клеток и клеток, экспрессирующих m-PHK цитокинов IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 и GM-CSF, но не IFN-y. После контакта с аллергеном ещё больше возрастает популяция субтипов Ш-клеток, экспрессирующих IL-4, IL-5 и IL-13. Одновременно на 60% снижается экспрессия IFN-y и на 37% — IL-2.

В активации Т-клеток задействованы молекулы-костимуляторы. Антигенпрезентирующие клетки принимают на себя ингалированный антиген и с помощью молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (МНС) передают его на СОД-клетки. Взаимодействие молекул II класса МНС с Т-клетками происходит за счёт взаимодействия CD28 на Т-клетках и В7-1 (CD80) и В7-2 (CD86) на В-клетках. На поверхности Т-клеток расположена и молекула CTLA-4, тесно взаимодействующая с CD28. Так как активация CD28 приводит к транскрипции Тп2 цитокинов, активация CTLA-4 этот процесс эффективно блокирует. Культивируемые бронхиальные биоптаты после стимуляции аллергеном усиленно выделяют IL-4, IL-5 и IL-13, но не IFN-y. Этот процесс резко замедляется при коинкубации с анти-С028 или анти-С08б. Более того, аллергениндуцированный синтез IL-5 и IL-13 ингибируется добавлением CTLA-4 Ig, что отражает важность пути CD80/86-CD28 для синтеза Тп2-цитокинов. Результаты обсуждаемых нами исследований свидетельствуют, что Т-клеточный ответ при БА сдвигается в сторону Th2. Можно предположить, что перспективным направлением лечения БА могла бы быть блокада Тп2-цитокинов или перевод иммунного ответа на ТЫ.

NK-клетки (естественные киллеры) — лимфоциты, которые не имеют Т-клеточного рецептора. В периферической крови численность NK-клеток достигает 10% от всех лимфоцитов, в здоровом лёгком не более 2% лимфоцитов соответствуют фенотипу NK (CD3-, СТ1б+, NKH1+). NK способны оказывать независимую от антител и МНС цитотоксичность по отношению к вирусинфицированным клеткам. IL-2, выделяемый активированными С04+-клетками (Т-хелпера-ми), в свою очередь, активирует NK, которые начинают выделять IFN-y, GM-CSF, TNF и хемокины, сопрягая тем самым неспецифический и специфический иммунные ответы.

Эозинофилы активно участвуют в иммунных и аллергических реакциях в лёгких. В пользу диагноза такого аллергического заболевания, как БА, свидетельствуют высокие цифры эозинофилов (<0,35х109/л без лечения и £0,085×10’/ л на фоне лечения преднизолоном). Именно на примере эозинофилов (Э) впервые была описана клеточная реакция при БА. Это случилось задолго до того» как были открыты Т-клетки или установлено значение мастоцитов. Много позже наблюдений Шарко и Лейдена скопления активированных Э были найдены в слизистой бронхов.

Образование Э в костном мозге регулируется GM-CSF, IL-3 и IL-5. Превалирование пула Th2 у больных астмой ведёт к увеличению уровня цитокинов, синтезируемых данным подклассом Т-лимфоцитов. Th2 цитокины способствуют увеличению срока жизни эозинофилов, повышению их чувствительности к хемоатрактантам и медиаторам. Эозинофил — активная секреторная клетка. Образуемые им медиаторы накапливаются в гранулах, которые, в зависимости от их пероксидазной активности, подразделяются на два вида. Гранулы с пероксидазой содержат эозинофильный катионный протеин (ЕСР), эозинофильный протеин Х/эозинофильно-производный нейротоксин (EPX/EDN) и гигантский базовый протеин (МВР). Пероксидазнегативные гранулы содержат только ЕСР и EPX/EPN. Эозинофил способен образовывать большое количество активного кислорода: 02~, НД, ОН*. Интересна неоднозначная роль радикалов кислорода. С одной стороны они участвуют в цитотоксических реакциях, с другой, — угнетая В-клетки, препятствуют переходу банальной аллергической реакции в аутоиммунную.

Эозинофил секретирует липидные медиаторы: PGE2, LTC, PAF и энзимы арилсульфатазу, гистаминазу, желатиназу, фосфолипазу. Эозинофил — важный источник цитокинов, активно участвующих в патогенеза БА: IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8,TNF-<x GM-CSF, макрофагальный воспалительный пептид-loc (MIP-1а), трансформирующий фактор роста-ос (TGF-ct) и TGF-p\ Получены высоко достоверные корреляционные связи между уровнем эозинофилии в периферической крови и гиперреактивностью бронхов. Причём эозинофилия, развившаяся в ближайшие сутки после контакта с аллергеном, наблюдалась только у пациентов с ПФАО, но не развивалась у больных с монофазным бронхиальным ответом. В тяжёлых случаях Э и Т-клетки инфильтрируют всю стенку бронха. Активированный Э вызывает разрушение тканей вплоть до паренхимы лёгкого. Поэтому число и объём эдзинофильных инфильтратов хорошо соотносятся с тяжестью БА. Хотя по другим данным такой корреляции нет. В крови у больных обнаруживается МВР и ЕСР. Их концентрация коррелирует с уровнем эозинофилии. Уровень ЕСР и в периферической крови, и в бронхиальном секрете коррелирует с тяжестью течения БА, развитием ПФАО, астмой напряжения. Уровень ЕСР служит для контроля эффективности терапии ингаляционными кортикостероидами и подтверждения контакта с аллергеном. Концентрация МВР в бронхиальном секрете при БА достаточна для цитотоксического эффекта. PAF активированных Э в слизистой трахеи за 4-14 часов уменьшает частоту колебаний ресничек с 12 Гц до 2 Гц.

Взаимодействие Э и эпителия бронхов — одно из основных условий гибели эпителия бронхов. Первоначально процесс повреждения локализуется между цилиндрическим и базальным слоями эпителия. Повреждение вызывается за счёт выделения активированными эозинофилами металлопротеаз, оксидантов и протеинов с высоким содержанием аргинина (ЕСР, EPX/EDN). Происходит слущивание эпителия, что приводит к гиперреактивности бронхов и утере барьерной функции. В итоге бронхи людей с БА становятся уязвимы к внешним поллютантам, химикатам, аллергенам, что ещё больше усугубляет течение болезни.

Нет комментариев »

No comments yet.

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Leave a comment