Генетические заболевания с лёгочной манифестацией

Posted by admin | Заболевания органов дыхания у детей | Среда 22 сентября 2010 23:21

В действительности, генетических заболеваний с лёгочной манифестацией значительно больше, чем описано в этой главе. Мы остановимся на некоторых из таких заболеваний.

Дефицит сс-1-антитрипсина

Альфа-1-антитрипсин (AT) — гликопротеин, ежесуточный синтез которого в печени достигает 34 мг/кг массы тела. Составляет 90% а-1-глобулина плазмы. Ген AT расположен в регионе 14q31-32.3. Известно 75 аллелей. Наследуется кодоминантно. Возможна пренатальная диагностика.

AT является острофазовым белком, и у здоровых людей объём синтеза в течение нескольких часов может вырасти десятикратно. AT в большом количестве находится в слезах, слюне, отделяемом слизистой носа и придаточных пазух, дуоденальном соке, лёгочном секрете, спинномозговой жидкости. В меньшей концентрации данный гликопротеин обнаруживается во всех других внутри- и внеклеточных жидкостях организма. Период полураспада в сыворотке составляет 4-5 дней. Инактивация происходит за счёт окисления активного центра, расщепления металлопротеазами бактерий и образования комплексов с протеазами. Важнейшая задача AT — ингибиция протеаз (трипсин и эластаза), освобождаемых из лизосом активированных нейтрофилов. Способность к ингибированию протеаз определяется кодоминантной экспрессией двух родительских аллелей. Гомозиготные носители (ZZ) тяжёлой недостаточности а-1-антитрипсина предрасположены к быстрому развитию грубого цирроза печени.

Ген а-1-антитрипсина чрезвычайно полиморфный. Известно 75 аллелей. Их классифицируют как:

•Нормальные. Нормальный сывороточный уровень нормально функционирующего ос-1-антитрипсина. Нормальные аллели (М) обнаруживаются у 90-95% европейцев с нормальным сывороточным уровнем антитрипсина (концентрация 150-300 мг/дл как коммерческий стандарт; 20-48 ммоль/л истинный лабораторный стандарт).

•Дефицитарные. Сниженный сывороточный уровень нормально функционирующего сс-1-антитрипсина.

•Ноль. Неопределяемый сывороточный уровень а-1-антитрипсина.

•Дисфункциональные.

•Нормальный сывороточный уровень низкоактивного а-1-антитрипсина.

Более 95% больных с тяжёлым дефицитом а-1-антитрипсина гомозиготны по Z-аллелям (PI*ZZ). Большинство из них — выходцы из Северной Европы. Частота рождения больных детей в этом регионе 1:2000-1:5000. У азиатов и негров Z-аллели встречаются крайне редко. Очень редкие варианты фенотипов включают в себя PI*SZ и 2 типа с неэкспрессивными аллелями PP’Z-ноль и PI ноль-ноль.

Впервые заболевание было описано в конце 60-х годов XX века на примере неонатального холестаза, причина которого на тот период была не расшифрована. 2% этих больных завершали свой жизненный путь циррозом печени. Лёгочная манифестация AT была описана в начале 70-х годов, когда обнаружилась связь эмфиземы лёгких и низкого уровня сывороточного AT. В условиях дефицита AT лротеазы начинают разрушать внеклеточные структурные белки, особенно эластин, на который приходится 10-30% соединительной ткани. AT защищает, прежде всего, периальвеолярную область и интерстиций, куда он проникает из сосудов. Недостаток AT компенсируется другими ингибиторами протеаз, в частности — а2-макроглобулином. Но пределы компенсации очень индивидуальны и достаточно быстро истощаются на фоне наслоения банальных эндобронхитов в результате инфекций. При воспалении любого генеза интенсивно освобождаются хемотаксические факторы (приток активированных нейтрофилов), липидные медиаторы, факторы комплемента, цитокины.

В условиях превалирования протеаз разрушение соединительной ткани приводит к т.н. «синдрому дряблого лёгкого», основное проявление которого «панлобулярная эмфизема. Развиваются хроническая гипоксия, легочная гиперртензия, хроническое лёгочное сердце.

Симптомы эмфиземы появляются только при разрушении 25% ткани лёгкого. Клинически значимая эмфизема у детей и подростков обнаруживается только при генотипе РГ ноль-ноль. Но гистологически эмфизема обнаруживается и у бессимптомных взрослых с генотипом PI*ZZ. Ранние признаки эмфиземы обнаруживаются с большим трудом. У взрослых с момента первых жалоб до установления диагноза проходит 6-10 лет. Но с момента появления одышки в 25-п, 40 лет их длительность жизни не превышала 10 лет.

Клиническая картина складывается из одышки (98%), хронического бронхита (34%), рецидивирующих пневмоний (20%) и бронхитов (17%), гиперреактивности бронхов (20-50%), непродуктивного кашля (37%), синуситов (3% рецидивирующего пневмоторакса (4%), редко — плеврита, кровохарканья. Для старших детей и взрослых типично поражение печени. Гистохимически в гепатоцитах находят устойчивые к диастазе PAS-позитивные гранулы. Но они появляются не ранее 3-го года жизни.

Прогноз вариабелен, определяется генотипом, наличием гиперреактивности бронхов, частотой банальных легочных инфекций, курением, загрязнением воздуха раздражающими газами. При одном и том же генотипе разница в продолжительности жизни между курильщиками и некурильщиками достигает 20, лет. В зрелом возрасте повышен риск развития гепатокарцином, васкулитов, гломерулонефрита.

Диагноз строится на определении уровня AT в сыворотке. При уровне At<120 мг/дл необходимо генотипирование. При генотипах PI*ZZ или PI*SZ нем обходимо исключить иные механизмы нарушения защитной функции лёгких и атопию. Наличие указанных отягощающих факторов требует индивидуализации лечения.

Лечение основано на внутривенном введении человеческого или генно-инженерного (из молока генно-трансформированных овец) сх-1-антитрипсина. AT. вводится еженедельно болюсно в дозе 60 мг/кг/массы тела или ежемесячно, 250 мг/кг/массы тела капельно в течение 4-6 часов. У детей возможно введение ингибиторов протеаз ингаляционно, особенно в период инфекций. Положительный эффект оказывает ингаляция низкомолекулярного ингибитора протеаз Эглина С, выделенного из медицинских пиявок. Пересадка печени нормализует уровень а-1-антитрипсина плазмы. Разрабатывается генная терапия. В далеко зашедших случаях проводится трансплантация лёгких. В зарубежных клиниках 10% всех трансплантаций лёгких проводится по поводу дефицита а-1-антитрипсина.

Диспансерное наблюдение основано на ежегодной (при отсутствии привходящих отягощающих факторов) бодиплетизмографии. Снижение эластичности лёгких проявляется увеличением остаточного объёма, уменьшением скорости воздушной струи в мелких бронхах. Позднее снижается скорость выдоха в 1-ую секунду.

Нет комментариев »

No comments yet.

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Leave a comment